氧化三甲胺(TMAO)是在人體攝人富含膽堿、 左旋肉堿.卵磷脂等高脂營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后經(jīng)腸道微生物 轉(zhuǎn)化后生成三甲胺(TMA),而后在肝臟的作用下生 成的一種小分子化合物1。有相關(guān)研究表明,心血 管疾病及不良心血管事件的發(fā)生與TMAO的產(chǎn) 生、代謝過程相關(guān),因此TMAO或可作心血管疾病 診斷及治療的潛在靶點(diǎn)中的。本文就TMAO的生 物學(xué)特性及其與心血管疾病的聯(lián)系進(jìn)行綜述.

1TMAO的合成、代謝及生物特性

人類攝人的食物中的富含磷脂脂.左旋肉堿. 膽堿等物質(zhì),這些物質(zhì)會(huì)在腸道經(jīng)腸道微生物產(chǎn)生 的膽堿三甲胺裂解酶的作用下生成TMA[。TMA 通過門脈循環(huán)進(jìn)人肝臟后由肝臟生成的黃素單加氧 酶(FMO )氧化成TMAO,最后主要經(jīng)過腎臟以尿 液的形式排出體外。研究發(fā)現(xiàn)5,將TMA轉(zhuǎn)化為 TMAO的FMO有多種分型,其中以FMO3活性最 強(qiáng)，且男性體內(nèi)FMO3表達(dá)水平較女性顯著偏低。 Shih等[叮]發(fā)現(xiàn)FMO3是調(diào)控膽固醇及其它脂質(zhì)代 謝過程中的重要影響因子，實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)過度表達(dá) FMO3可對(duì)TMAO的水平有明顯提高,而抑制 FMO3可使TMAO的水平明顯降低。研究表 明叨,對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行為期1周的廣譜抗生素治療 后發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)TMAO水平明顯降低，由此我們 可以推斷出腸道細(xì)菌的活性與TMAO的產(chǎn)生密切 相關(guān)。也有研究表明[1,血漿TMAO水平與腸道 微生物活性.膽堿類食物攝入量以及FMO活性相 關(guān),其中以腸道菌群生物活性及攝入膽堿類食物量 為主要因素,研究中也發(fā)現(xiàn)比起以肉食或雜食為主 的生物,素食者血TMAO水平明顯更低,且TMAO 水平與基因的關(guān)系不大。TMAO不僅是一種電子 受體,可直接參與氧化反應(yīng),它也是- -種滲透物，可 以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓,除此之外,它還可以促 進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,參與調(diào)節(jié)各種酶的活性和激 素的反應(yīng)活性。

2TMAO與心血管疾病

2.1TMAO與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是--種常見的動(dòng)脈硬化類型?？?結(jié)近些年相關(guān)研究來看，腸道菌群的種類及數(shù)量的 變化與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程之間存在密切聯(lián)系。相 關(guān)研究表明10],依據(jù)確診動(dòng)脈粥樣硬化的患者體內(nèi) 菌類數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),柯林斯菌屬等數(shù)量有明顯增加,而羅氏菌屬和優(yōu)桿菌屬的數(shù)量則明顯減少。有學(xué)者研究 發(fā)現(xiàn),腸道微生物代謝物TMA和TMAO均對(duì)小鼠 和人發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化呈促進(jìn)作用,并且甜菜堿和 膽堿作為磷脂酰膽堿代謝物均與促進(jìn)小鼠動(dòng)脈粥樣 硬化和人類動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)呈明顯相關(guān)性(10]. 臨床也做了大量探究來印證以上研究的真實(shí)性,有 一臨床研究表明14], TMAO的水平增高使得急性 心肌梗死心源性休克和死亡的發(fā)生率升高并使得 心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。也有臨床研究表 明[5] ,TMAO水平或可作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期和短期惡性 心血管病事件的一種重要指標(biāo)。此外,TMAO還可 以對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-kB磷酸化進(jìn)行誘導(dǎo)使其轉(zhuǎn) 運(yùn)至核內(nèi),進(jìn)而對(duì)多種動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因表達(dá) 進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成]。這些研究 探索為我們?nèi)蘸筢槍?duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的診斷及治 療提供新的思路。

2.2 TMAO 與心力衰竭

心力衰竭主要由于心臟的收縮功能和(或)舒張 功能發(fā)生障礙,導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積所致,它是臨 床上多種心血管疾病的常見不良并發(fā)癥。近年來對(duì) 于心力衰竭患者的診治手段已有明顯的提升,但其 死亡率仍然很高。已有大量研究表明,TMAO與心 力衰竭的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。在一項(xiàng)研究使用橫 向主動(dòng)脈弓縮窄模型來誘導(dǎo)HF大鼠的實(shí)驗(yàn)中,實(shí) 驗(yàn)結(jié)果證明在引導(dǎo)左心泵血功能下降.加速心室重 構(gòu)進(jìn)展.加快心肌間質(zhì)細(xì)胞和血管周圍纖維化以及 血漿BNP水平升高方面TMAO起到了明顯的促 進(jìn)作用1。Koeth 等[18]經(jīng)研究表明，TMAO可通 過對(duì)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝進(jìn)行干擾使得動(dòng)脈粥樣

硬化的進(jìn)程明顯加快,誘發(fā)并加快心力衰竭等終末 事件的出現(xiàn)。Sun 等研究者發(fā)現(xiàn)，若將TMAO 水平提高,則會(huì)誘導(dǎo)腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng),同時(shí)加快腎 間質(zhì)纖維化的進(jìn)程并引起水鈉潞留.最終導(dǎo)致腎臟 功能衰退并加快心力衰竭的進(jìn)展。臨床方面對(duì)因急 性心力衰竭人院的患者的研究也發(fā)現(xiàn),TMAO水平 的可以對(duì)住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究也表 明TMAO與腎功能不全及1年內(nèi)的不良預(yù)后呈明 顯相關(guān)性。針對(duì)心力衰竭患者我們?cè)谂R床上常 用BNP/NT-proBNP等化驗(yàn)項(xiàng)目來診斷心力衰竭 并探究患者的治療及預(yù)后情況，但一項(xiàng)研究CD表明 相對(duì)于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素BNP和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR),TMAO在預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)方 面更優(yōu)于前兩者,這為日后我們探究患者的預(yù)后提 供了新的思路。.

2.3TMAO與高血壓

高血壓在全世界范圍內(nèi)都是常見的心血管疾 病，它也是導(dǎo)致心腦血管意外事件的主要原因,其發(fā) 病機(jī)制及治療一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題,目前 認(rèn)為自主神經(jīng)系統(tǒng).腎素血管緊張素系統(tǒng)及腎臟系 統(tǒng)功能是血壓平衡維持的主要機(jī)制。Santisteban 等學(xué)(m]在建立高血壓模型后發(fā)現(xiàn)腸道生理功能 如腸壁緊密連接蛋白.滲透性以及腸道菌群結(jié)構(gòu)失 衡發(fā)生明顯改變且會(huì)導(dǎo)致與交感神經(jīng)功能失調(diào),加 快高血壓的發(fā)生和進(jìn)程,這印證了腸道微生物及其 代謝產(chǎn)物與血壓調(diào)節(jié)存在密切聯(lián)系。Ufnal等[#]在-項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)若給實(shí)驗(yàn)鼠輸入AnglI在5天內(nèi)血 壓會(huì)顯著升高.5天后血壓恢復(fù)正常.但同時(shí)輸人 AngII和TMAO的實(shí)驗(yàn)鼠在之后的測(cè)量結(jié)果為血 壓持續(xù)升高至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。有學(xué)者針對(duì)上述實(shí)驗(yàn) 分析認(rèn)為,TMAO可加速蛋白質(zhì)的折疊加工及配體 結(jié)合,會(huì)對(duì)某些受體及AngI類似的肽類激素的結(jié) 構(gòu)產(chǎn)生影響進(jìn)而影響血壓，這印證了TMAO對(duì) Ang II升壓效果的延長(zhǎng)作用.也說明了TMAO與高 血壓之間密切聯(lián)系,但是具體的作用機(jī)制仍然需要 進(jìn)一步的研究證實(shí).

2.4 TMAO 與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)是臨床上常見的心律失常之一,目前 普遍認(rèn)為在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持中心臟自主神經(jīng) 重構(gòu)及活性增高等方面發(fā)揮重要作用[*]。有研究 者叫發(fā)現(xiàn),腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能對(duì)增強(qiáng)心臟自 主神經(jīng)活性和腸道神經(jīng)生成方面呈增強(qiáng)作用,這預(yù) 示著腸道菌群與心房顫動(dòng)之間存在聯(lián)系。有研究表 明0],TMAO或通過調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子來誘導(dǎo)心

房的電不穩(wěn)定t.使得自主神經(jīng)功能改變進(jìn)面誘導(dǎo) 心房顫動(dòng)的產(chǎn)生。有研究者[1發(fā)現(xiàn)TMAO與cT- nI.NT-proBNP .hs-CPR.左心房前后徑呈正相關(guān)聯(lián) 系.且與射血分?jǐn)?shù)下降成正相關(guān),并考慮TMAO通 過參與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng).心肌細(xì)胞凋亡.心房重構(gòu) 等多個(gè)途徑誘發(fā)房顫的產(chǎn)生.

2.5 TMAO 與急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征包括急性ST段抬高性心肌梗 死、急性非ST段拍高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞 痛,隨著社會(huì)的進(jìn)-步發(fā)展和人們生活方式的改變， 急性冠脈綜合征的發(fā)病率及病死率呈升高趨勢(shì)5陽。 Li等m在以胸痛患者為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究中對(duì)血漿 高TMAO水平組患者在1個(gè)月.6個(gè)月、7年內(nèi)發(fā) 生主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,得出的 結(jié)果為其風(fēng)險(xiǎn)水平分別是低水平組的6. 3.5.65.1.81倍,根據(jù)結(jié)果我們可以推測(cè)血漿TMAO水平與 死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性。有研究表明04,TMAO與 急性心肌梗死斑塊破裂相關(guān)。在一項(xiàng)新型研究[12 中通過腔內(nèi)影像學(xué)(OCT)角度來探究TMAO與冠 脈血管斑塊聯(lián)系的研究中發(fā)現(xiàn),TMAO與急性心肌 梗死斑塊破裂人群罪犯斑塊炎癥有關(guān)。有一項(xiàng)探究 急性心肌梗死PCI術(shù)后預(yù)后與TMAO相關(guān)性的研 究[*]表明，血漿TMAO對(duì)急性心肌梗死患者不良 預(yù)后預(yù)測(cè)的靈敏度.特異度分別為0. 76.0. 89,準(zhǔn)確 度為0.85.這提示我們血漿TMAO對(duì)急性心肌梗 死患者不良預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。這些研究為我 們?nèi)蘸笤谔骄考毙怨诿}綜合征的預(yù)防、診斷.治療及 預(yù)后等方面提供了新的思路。

3TMAO在心血管疾病的應(yīng)用及展望

根據(jù)目前的研究表明,我們可以得出的結(jié)論是: 血漿中TMAO的水平與心血管疾病的發(fā)生存在一 定聯(lián)系，通過降低血漿中TMAO水平或干擾 TMAO生成可能成為心血管疾病潛在治療靶點(diǎn)。3.1調(diào)節(jié)飲食

進(jìn)食可調(diào)節(jié)腸道菌群種類，進(jìn)面對(duì)微生物生成 TMAO的能力產(chǎn)生明顯影響。TMAO主要來源于 含有左旋肉堿.卵磷脂.膽堿和甜菜堿的食物.所以 飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整可能是一個(gè)合理的干預(yù)措施。有研究 表明0,相對(duì)于雜食者,純素食者和素食者可對(duì)膳 食中左旋肉堿合成TMA和TMAO的能力起到明 顯降低的作用,在此項(xiàng)研究申研究者對(duì)糞便樣本行16s rRNA測(cè)序,得出的結(jié)論是相對(duì)于素食者和純 素食者.雜食者芽孢菌和毛螺旋菌屬豐度較低.消化 鏈球菌科和梭菌科中更豐富，這提示我們?cè)谘芯窟^

程中需要考慮菌群的影響。雖然左崴肉堿等物質(zhì)是 TMAO形成的重要來源,且為減少TMAO的合成 將左崴肉堿等從食物中清除是一個(gè)可探究的方祛， 但是膽堿作為人體必需營(yíng)養(yǎng)素﹐將其全部從食物中 完全清除是不可行的,這樣做到后果很有可能會(huì)導(dǎo) 致其他疾病產(chǎn)生。有研究表明左旋肉堿會(huì)使心 鮫痛的發(fā)生率減少40%且由急性心肌梗死引起的 全因死亡率減少達(dá)27%，所以針對(duì)左旋肉堿等物 質(zhì)的研究仍需要繼續(xù)深入.但增加蔬菜.粗糧攝入以 及合理的調(diào)節(jié)飲食仍是我們?nèi)粘Ｉ钪行枰龅降?事情-

3.2調(diào)整微生物代謝

調(diào)整微生物代謝也是調(diào)節(jié)體內(nèi)TMAO的重要 方法。有研究”喪明適當(dāng)攝人益生元或翟生菌， 可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)目以達(dá)到減少合成 TMA能力的目的·進(jìn)而對(duì)血漿TMAO的水平進(jìn)行 控制-然而有研究我明，對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠定時(shí)定量投喂 翟生元后,血漿中TMA和TMAO水平不減反增， 所以針對(duì)益生元和翟生菌對(duì)心血管疾病的影響我們 仍需繼續(xù)探究-有動(dòng)物研究老明抗生素使用初 期可抑制TMAO的生成,但經(jīng)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月使用單 一抗生素(環(huán)丙沙星〉的結(jié)果來看,抗生素失去了對(duì) TMAO的抑制作用-除此之外若長(zhǎng)期應(yīng)用廣借抗 生素治療可能會(huì)出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥如藥物耐受性 等,因此考慮通過長(zhǎng)期服用抗生素以達(dá)到減少生成 TMAO的措施似乎不可行-有研究喪明﹐在腸 道中存在著數(shù)目巨大且種類豐富的微生物酶，它們 也許參與了TMA的生成,若將這些酶作為未來的 治療祀點(diǎn)以達(dá)到限制TMAO生成的目的是一個(gè)可 以考慮的途徑,這仍需我們不斷探索.

3.3抑制TMA的生成

TMA是TMAO生成的前體﹐若抑制TMA則 會(huì)抑制 TMAO的生成，有研究喪明作為一種天 然抑制劑，3.二甲基-1丁醇(DMEB，成用在實(shí)驗(yàn)鼠 體內(nèi)可明顯抑制膽堿三甲胺裂解酶的作用.減少 TMA的形成進(jìn)而降低TMAO的水平同時(shí)還能起 到抑制動(dòng)脈斑塊形成的作用.

3.抑制TMLAO的生成

由于TMA經(jīng)FMO形式轉(zhuǎn)化形成TMAO.且 FMC的活性在生物體中是FMO1 活性的10倍， 若抑制FMO3可使TMAO的水平明顯降低。所以 阻斷或降低FMO3的活性是一種干預(yù) TMAO生成 的治療方式，Shil等研究表明,若將實(shí)驗(yàn)鼠的 FMOG 基因敲除·則血漿中TMAO濃度會(huì)出現(xiàn)明

顯的下降同時(shí)會(huì)明顯減輕動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)擔(dān)。也 有研究表要,作為一種常用的抗病毒藥物，無環(huán) 核苷膦酸酯也可對(duì)FMO3的活性起到明顯的抑制 作用。然而﹐考慮到抑制FMO3可引起肝臟損傷和 三甲胺累積等不良反成﹐并可能導(dǎo)致魚腥味綜合征 等疾病，這項(xiàng)治療措施的施行性有待進(jìn)一步探 饒.

總結(jié)與展望

綜上所述,腸道微生物的代謝物TMAO與多 種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血漿TMAO 水平升高可明顯增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn) 如今通過大量的實(shí)驗(yàn)研究表明通過改善飲食結(jié)構(gòu)、 調(diào)整微生物代謝可使心血管挨病發(fā)生率下降,也老 明干預(yù)治療減少TMAO及其前體TMA的生成可 以明顯降低心血管疾病的發(fā)生。但在臨床上由于生 活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的不同.藥物之間相互作用的隱 患以及未進(jìn)行大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證明等方面因素導(dǎo)致 上述治療方祛沒有大規(guī)模投入使用，但我們可期待 的是,通過研究TMAO與心血管疾病的相關(guān)性﹐將 會(huì)為心血管疾病的診斷及治療帶來嶄新的前景。

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