近年來(lái),細(xì)菌耐藥已成為全球面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題， 耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌( carbapenem-esistant Acinetbacter baumanni, CRAB)全世界流行,耐碳青 霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌(CRE)逐年增長(zhǎng)，美國(guó)疾病控 制與預(yù)防中心(CDC)已將CRE、CRAB分別列為耐 藥挑戰(zhàn)的最緊急級(jí)別和嚴(yán)重威脅級(jí)別”。多重耐 藥菌(multidrugresistant organism, MDRO)的治療已 成為當(dāng)前抗感染領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)，尤其是泛耐 藥菌(extensively drugresistant organism, XDRO)。 重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)是泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDR- AB)感染和泛耐藥肺炎克雷伯菌(XDR-KP)感染的 高發(fā)病區(qū)，XDR-AB、XDRKP所致重癥肺炎尤為多 見(jiàn)。此類(lèi)患者通常病情危重,XDR-AB和XDR-KP 感染所致病死率分別達(dá)42. 8% ~ 61.3%0和28.7%~32%140●針對(duì)重癥肺炎患者選擇合適的 抗菌藥物是治療成功的關(guān)鍵因素，同時(shí)亦是臨床醫(yī) 生面臨的-大難題。

多粘菌素是一種非核糖體類(lèi)抗生素，主要通過(guò) 破壞細(xì)胞膜的完整性,起到快速殺菌作用。曾被臨 床廣泛應(yīng)用于抗革蘭陰性菌治療，后因其抗菌譜窄， 毒副作用明顯而逐漸被替代。目前，隨著全球范圍 內(nèi)多重耐藥革蘭陰性菌感染率不斷增高，多粘菌素 作為治療革蘭陰性菌感染的最后--道防線(xiàn)再次被重 視。中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)、 廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)均推薦以 多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案作為治療選擇 之一四。

目前臨床使用的多粘菌素有兩種:多粘菌素B 和多粘菌素E。與多粘菌素E相比,多粘菌素B具 有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但由于藥物資源有限,多 粘菌素B相關(guān)臨床資料以及臨床治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺 乏。因此，本研究以我院ICU XDR-AB 和/或XDR- KP重癥肺炎患者為研究對(duì)象,給予以多粘菌素B為 基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,評(píng)價(jià)其治療效果耐受性及不良反 應(yīng)，并比較鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌微生物清除

率，旨在總結(jié)以多粘菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案對(duì) XDR-AB和XDR-KP重癥肺炎的臨床治療經(jīng)驗(yàn)。

1資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018年4月1日一2019年4 月30日在本院ICU住院并經(jīng)病原學(xué)檢查證實(shí)為 XDR-AB和/或XDR-KP重癥肺炎,且選擇以多粘菌 素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗感染治療方案的患者為研究 對(duì)象;按入組時(shí)痰液培養(yǎng)菌株將患者分成鮑曼不動(dòng) 桿菌組(GJ)和肺炎克雷伯菌組(G)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)微生物檢查證實(shí)為XDR-AB 和/或XDR-KP重癥肺炎,且予多粘菌素B聯(lián)合抗 感染治療方案>3 do排除標(biāo)準(zhǔn): (1)年齡<18周 歲;(2)孕婦; (3)治療時(shí)間≤3 d.

重癥肺炎診斷參照美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)/美國(guó)胸 科協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)以 上次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn):(1) 需要有創(chuàng)機(jī)械通氣;(2)感染性休克需要血管活性藥物治療;次要標(biāo)準(zhǔn):(1)呼吸頻率≥30次/分;(2)氧合指數(shù)≤250; (3) 多葉肺浸潤(rùn):(4)低體溫(T < 36C); (5)白細(xì)胞減 少(WBC<4x10*/L);(6)血小板減少( <10x 10"1 L);(7)低血壓，需要強(qiáng)力的液體復(fù)蘇;(8)意識(shí)障 礙、定向障礙; (9)氮質(zhì)血癥(BUN≥20 mg/dL)。 XDR-AB或XDR-KP重癥肺炎的診斷:符合上述重 癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且痰培養(yǎng)為XDR-AB和/或 XDRKP.泛耐藥定義:除1 ~2類(lèi)抗菌藥物(主要 指多粘菌素類(lèi)和替加環(huán)素)外，幾乎對(duì)所有類(lèi)別抗 菌藥物不敏感功。

1.2 治療方法及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.2.1 給藥方案

所有患者均采用以多粘菌素B(上海第--生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn))為基礎(chǔ)的聯(lián)合 治療;多粘菌素B劑量按照患者實(shí)際體重進(jìn)行計(jì)算[首劑負(fù)荷量1.5萬(wàn)U/kg,維持量2萬(wàn)U/(kg.d) 每日劑量分兩次給予]。聯(lián)合使用的藥物有碳青霉

烯類(lèi)、β內(nèi)酰胺類(lèi)酶抑制劑和替加環(huán)素。使用過(guò)程 中出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)達(dá)到KDIC0分期3期或 肌酐清除率(Cer) < 30 mL/min,根據(jù)臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn) 判斷必須繼續(xù)使用多粘菌素B治療,且同時(shí)行持續(xù)腎 臟替代治療(CRRT)時(shí)，多粘菌素B劑量不予調(diào)整。1.2.2微生物定期監(jiān)測(cè) 治療過(guò)程中第 1.3.5.7.9.11.13.15天分別送檢痰培養(yǎng)及藥敏，從而了解微 生物清除情況及對(duì)多粘菌素B敏感性的變化。

1.2.3臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)

每日監(jiān)測(cè)體溫峰值,治療過(guò) 程第1.3.5.7.9.11.13.15天送檢血常規(guī)、肝功能、 腎功能.C反應(yīng)蛋白(CRP) ,第1.5.10.15天送檢血 降鈣素原(PCT)。

1.3 治療效果觀察評(píng)價(jià)

1.3.1臨床治療效果評(píng)價(jià)

臨床治療效果主 要依 據(jù)發(fā)熱熱峰、痰量及性狀、肺部噦音、血WBC、CRP、 PCT、胸部CT或胸部X線(xiàn)檢查表現(xiàn)等進(jìn)行CPIS評(píng) 分，并由兩位高年資經(jīng)治醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.2 微生物學(xué)評(píng)價(jià)

觀察XDR-AB、XDR-KP對(duì) 多粘菌素B的敏感情況，同時(shí)比較G,和Gx的微生 物清除率。連續(xù)兩次痰培養(yǎng)目標(biāo)細(xì)菌轉(zhuǎn)陰判定為微 生物清除。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

觀察有無(wú)肝腎功能損害,觀 察有無(wú)皮膚黑色素沉著以及其他不良反應(yīng)。參照 KDIC0指南定義，以血肌酐值較基礎(chǔ)值升高1.5倍 為急性腎損傷。以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門(mén)冬 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高2倍以上為急性肝功能 損害。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 24.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行 統(tǒng)計(jì)處理,正態(tài)分布計(jì)量資料以ε士s表示,采用t 檢驗(yàn);四格表計(jì)數(shù)資料采用Fisher 精確檢驗(yàn)，列聯(lián)表 計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)

計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料

共入選24例患者,進(jìn)行26例次目 標(biāo)性抗感染治療,其中2例患者在病程的不同時(shí)期 分別接受2次治療。24例患者中男性18例，女性6例:APACHEII評(píng)分為(16. 8 +3. 7)分，年齡為(61.5+19.8)歲。治療時(shí)間6 ~26 d,平均為(12.7+4.9) d. 26例次抗感染治療中13例次為單一鮑 曼不動(dòng)桿菌感染,3例次為單--肺炎克雷伯菌感染，10例次為鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯桿菌混合感 染。入組時(shí)XDR-AB.XDR-KP均對(duì)多粘菌素B敏 感,對(duì)替加環(huán)素敏感、中介或耐藥，對(duì)其余抗菌藥物 均耐藥。

2.2臨 床治療效果和微生物學(xué)效果

2.2.1臨床治療效果

26 例次聯(lián)合抗感染治療,19例次治療臨床有效,7例次無(wú)效,治療有效率73.1%。

2.2.2微生物學(xué)結(jié)果

治療過(guò)程中 動(dòng)態(tài)送檢痰進(jìn)行培養(yǎng),139次痰培養(yǎng)XDR-AB或XDR-KP陽(yáng)性,藥敏結(jié)果示138次對(duì)多粘菌素B敏感(MIC 0.5 ~1 μg/mL) ,僅1次耐藥(MIC =8 μug/mL) ,耐藥率為0.7% ;該次耐藥為XDR-AB肺炎患者在多粘菌素B聯(lián)合治療9d后檢測(cè)結(jié)果。

Gs和Gk患者年齡、APACHEII評(píng)分、CPIS評(píng) 分、多粘菌素B治療劑量、療程、聯(lián)合治療各組比 較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1. Gs細(xì)菌清除率(60.9% ,14/23)高于Gk (7.7%,1/13)， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。G,平均清除時(shí)間 為(7.33+4.74) d,而 G。僅1例肺炎克雷伯菌清 除,清除時(shí)間是10 d.

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)26 例次治療過(guò)程中11例次. 在使用多粘菌素B后新發(fā)AKI, AKI發(fā)病率42. 3%。

因AKI提前終止藥物治療1例次,行CRRT治療3 例次。新發(fā)AKI發(fā)生于用藥后3 ~14 d,平均(7.7±4.1)d,并于AKI 發(fā)生后2 ~6d達(dá)損害高峰,腎功 能恢復(fù)者腎損傷的持續(xù)時(shí)間5~35 d,平均(17.0土11.9) d。AKI嚴(yán)重度:AKI1期4例次，AKI2期3 例次，AKI3期4例次;所有存活患者(存活率60.0%),包括1例AKI 3期在內(nèi)，腎功能均逐步恢復(fù)至 正常。24例感染患者中5例患者(20.8%）發(fā)生皮 膚黑色素沉著,所有患者均未發(fā)生藥物相關(guān)性肝功 能損害以及其他不良反應(yīng)。

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